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Fu allievo di B. Caporali e presto si avvicinò all'ambiente del Verrocchio e sopratutto al Perugino col il quale collaborò più volte; nel 1473 a Perugia "Storie di San Bernardino" e tra il 1481 - 83 a Roma "Cappella Sistina". L'inventiva decorativa era alla base dell'arte di Pinturicchio.

A Roma decorò il Palazzo della Rovere, detto dei Penitenzieri, e lavorò alla chiesa di Ara Coeli e in Santa Maria del Popolo. A Roma tra il 1480 e la fine del secolo Pinturicchio incontrò i favori del papa Alessandro VI Borgia invaghito della cultura pagana. Si può dire che l'opera più importante del periodo romano fu la decorazione dell'Appartamento Borgia (1492 - 1494).
Pinturicchio fu un pittore laico, non amava rappresentare immagini di storie religiose ma nelle sue storie preferiva descrivere tipi umani variati e disposti in scenografie urbane o paesistiche (Funerali di San Bernardino di Santa Maria in Aracoeli a Roma).
Passato da Roma a Siena, dal 1502 l'artista eseguì gli affreschi con "Storie di papa Pio II per la libreria Piccolomini del Duomo di Siena.