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Fu seguace di Piero della Francesca e lo studiò attentamente grazie alle opere di Urbino, città in cui fu artisticamente attivo e dove raggiunse una certa maturità artistica.

 Mostrò un certo interesse per le costruzioni prospettiche influenzato anche dalle opere padovane del Mantegna.

Gran parte delle opere di Melozzo sono andate perdute, di conseguenza non si conosce molto sulla sua attività ad Urbino, l'unica opera pervenutaci presenta delle caratteristiche che richiamano l'arte del Mantegna. Durante la sua vita, dopo aver lasciato Urbino lavorò a Roma al servizio di papa Sisto IV. A Roma affrescò una cupola di cui rimangono solo pochi frammenti al Quirinale e alla Pinacoteca vaticana: Cristo benedicente, Angeli musicanti, Sisto IV che consegna la biblioteca apostolica al Platina.